Analyse relevanter Signalwege der strahleninduzierten COX-2 Expression in Tumorzellen

Abstract

Summary: Cancer is a health problem worldwide and the number of new cases is rising. Surgery, radiotherapy and chemotherapy are the major treatment modalities. New developments in radiotherapy make radiation alone and in combination with chemotherapy to an important therapy becoming more and more mattering. The success of a therapy often depends on the genetic profile of a tumor. This makes analysis of molecular processes in cells after radiation an important aspect in radiotherapy developing an effective strategy for tumor treatment. COX-2 is overexpressed in a lot of tumors and correlates with a poor prognosis. Moreover COX-2 can be induced by ionizing radiation. This makes COX-2 an interesting molecular target in radiation therapy and in cancer therapy in general. Studies with specific COX-2 inhibitors came to different results in different cell lines. The aim of the presented study was to investigate the survival and the proliferation of prostate cancer cells after treatment with ionizing radiation alone and in combination with specific COX-2 inhibitor Celecoxib and the analysis of signaling pathways leading to radiation induced COX-2 expression. The following major results were obtained: 1. Treatment with Celecoxib had no influence on the radiosensitivity of the prostate cancer cell lines investigated. 2. The proliferation of different cell lines was inhibited by the treatment with Celecoxib. 3. The inhibition of the proliferation seems to be independent of the level of COX-2 of the cell lines. 4. Apoptosis can not be induced by Celecoxib in clinical relevant doses in the cell lines investigated. 5. Induction of COX-2 expression by ionizing radiation depends on the cell line investigated. 6. The MAPK-signaling pathways play a major role at COX-2 expression. In conclusion the results of the presented study indicate that COX-2 can be an important molecular target in radiation therapy. Although this depends on the cell line investigated. As well, the signaling pathways leading to a radiation induced expression of COX-2 are individual for each cell line. Thus the application of Celecoxib during radiation therapy can be positive on the treatment of different tumors.

Zusammenfassung: Krebserkrankungen sind weltweit ein Problem und die Zahl der Neuerkrankungen steigt stetig. Chirurgische Eingriffe, Strahlentherapie und Chemotherapie sind die maßgeblichen Behandlungsformen bei Tumorerkrankungen. Neue Entwicklungen in der Strahlentherapie machen Bestrahlung alleine oder in Kombination mit Chemotherapie zu einer wichtigen Behandlungsmethode, die mehr und mehr an Bedeutung gewinnt. Der Erfolg einer Behandlung ist oftmals Abhängig vom genetischen Profil eines Tumors. Damit wird die Untersuchung der molekularen Abläufe in Zellen nach Bestrahlung zu einem wichtigen Aspekt der Strahlentherapie um effektive Strategien zur Tumorbehandlung zu entwickeln. COX-2 ist in vielen Tumoren überexprimiert und korreliert mit einem schlechten Verlauf der Krankheit. Zudem kann COX-2 durch ionisierende Strahlung induziert werden. Das macht COX-2 zu einem interessanten molekularen ?Target? für die Strahlentherapie und die Tumortherapie im Allgemeinen. Studien mit spezifischen COX-2 Inhibitoren haben in verschiedenen Zelllinien zu unterschiedlichen Ergebnissen geführt. Die Untersuchungen in der hier vorliegenden Arbeit bezogen sich hauptsächlich auf das Überleben und das Wachstum von Prostatakarzinomzelllinien nach Bestrahlung alleine und in Kombination mit dem spezifischen COX-2 Inhibitor Celecoxib sowie die Analyse von Signalwegen über welche die strahleninduzierte COX-2 Expression verläuft. Dies sind die wichtigsten Resultate: 1. Die Behandlung mit Celecoxib hat keinen Einfluss auf die Strahlensensitivität der untersuchten Prostatakarzinomzelllinien. 2. Die Proliferation der untersuchten Zelllinien wurde durch die Behandlung mit Celecoxib gehemmt. 3. Die Inhibition der Proliferation durch Celecoxib scheint unabhängig vom COX-2 Niveau. 4. Apoptose kann in den untersuchten Zelllinien durch Behandlung mit Celecoxib in klinisch relevanten Dosen nicht induziert werden. 5. Die Induktion der COX-2 Expression durch ionisierende Strahlung ist abhängig von der Zelllinie. 6. Bei der Induktion der COX-2 Expression spielen die Signalwege der MAPK-Signalwegfamilie eine maßgebliche Rolle. Die erzielten Ergebnisse führen zu dem Schluss, dass COX-2 ein wichtiges molekulares ?Target? in der Strahlentherapie sein kann. Dies ist jedoch abhängig von der betrachteten Zelllinie. Ebenso sind die Signalwege die zu einer strahleninduzierten COX-2 Expression führen für jede Zelllinien individuell verschieden. So kann auch die Anwendung von Celecoxib in der Strahlentherapie für Behandlung bestimmter Tumore positiv sein.