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Doctoral Thesis
2022
Intracellular regulation of Wnt and FGF signal transduction by the late endosomal compartment in Xenopus laevis
Intracellular regulation of Wnt and FGF signal transduction by the late endosomal compartment in Xenopus laevis
Abstract (English)
The endosomal network depicts a vast playground of multiple processing capabilities in terms of signaling. Distinct compartments of the endosomal machinery exert specific functions and thus contribute in signal termination, transduction, attenuation or amplification. Initially, these functions were attributed to early endosomes but recent research likewise considers late endosomes to be just as relevant in mediating such processes. Functionality as well as the molecular identity of these intracellular membranous platforms are orchestrated by a large superfamily of small Ras like GTPases. The collected data of this study particularly highlight the involvement of late endosomes and its associated regulator Rab7 in the early development of the African clawed frog Xenopus laevis.
In particular, the first two chapters address the Rab7-dependent specification of the mesodermal germ layer by regulating intracellular pathway activity of Wnt and FGF/MAPK signaling. After fertilization formation of the germ layers is one of the first processes to be initiated. An essential part of mesoderm development comprises subdivision into different mesodermal regions, thus clustering it into ventrolateral and dorsal mesoderm. This patterning is crucial to promote further differentiation into various tissues arising from the mesodermal germ layer. It turned out, Rab7 regulates ventrolateral fates in a Wnt-dependent manner. The small GTPase exerts its function upstream of the Wnt co-transcription factor Ctnnb1 to ensure its nuclear relocalization. In addition to that, Rab7-positive endosomes are likewise required to mediate intracellular FGF/MAPK signal transduction in order to specify dorsal mesoderm. Here, Rab7 regulates proper signaling at the level or downstream of Ras and upstream of Erk/Mapk1. The last chapter then elicits further regulative properties of the late endosomal platform, concerning Cd63 function. The tetraspanin Cd63, which constitutes a transmembrane protein, associates with late endolysosomal compartments and exhibits a similar expression pattern like the small GTPase Rab7 in Xenopus laevis. Contrary to Rab7, function of Cd63 seems to be dispensable whilst gastrulation. However, the presented studies in this chapter suggest a vital function of the tetraspanin Cd63 during axial elongation and correct eye development. Therefore, these investigations regarding Cd63 demonstrated an involvement of the regulative function of late endosomes as signaling platforms for embryonic development beyond mesoderm specification and gastrulation.
Overall, the summarized data of this study provides further insights into the determining capacity of Rab7-positive endosomal platforms in intracellular signal transduction of different pathways during early embryonic development.
Abstract (German)
Das endosomale Netzwerk stellt einen enormen Schauplatz für mannigfaltige Prozessierungsmöglichkeiten in Bezug auf Signalübertragung dar. Die verschiedenen Kompartimente der endosomalen Maschinerie üben spezifische Funktionen aus und tragen somit zur Signaltermination, -übertragung, -abschwächung oder -verstärkung bei. Anfänglich wurden diese Funktionen frühen Endosomen zugeschrieben, neuere Forschungen erachten jedoch auch späte Endosomen als gleichermaßen relevant für die Vermittlung solcher Prozesse. Sowohl die Funktionalität als auch die molekulare Identität dieser intrazellulären membranösen Plattformen werden durch eine große Superfamilie kleiner Ras ähnlicher GTPasen gesteuert. Die zusammengestellten Daten dieser Studie heben besonders die Beteiligung später Endosomen und des mit ihnen assoziierten Regulators Rab7 in der frühen Entwicklung des Afrikanischen Krallenfroschs Xenopus laevis hervor.
Die ersten zwei Kapitel thematisieren jeweils die Rab7-abhängige Spezifizierung des mesodermalen Keimblatts durch Regulation der intrazellulären Signalwegsaktivität von Wnt und FGF/MAPK Signalen. Nach der Befruchtung ist die Entstehung der Keimblätter einer der ersten initiierten Prozesse. Ein wesentlicher Teil der Mesodermentwicklung umfasst die Unterteilung in unterschiedliche mesodermale Bereiche, wodurch dieses in ventrolaterales und dorsales Mesoderm gegliedert wird. Diese Strukturierung ist essentiell um die weitere Differenzierung in die verschiedenen Gewebe, welche aus dem mesodermalen Keimblatt entstehen, voranzutreiben. Es stellte sich heraus, dass Rab7 ventrolaterales Schicksal in einer Wnt-abhängigen Weise reguliert. Die kleine GTPase vermittelt ihre Funktion oberhalb des Wnt Ko Transkriptionsfaktors Ctnnb1 um wiederum dessen nukleare Relokalisierung zu gewährleisten. Darüber hinaus werden Rab7-positive Endosomen ebenfalls für die intrazelluläre Vermittlung der FGF/MAPK Signaltransduktion benötigt um dorsales Mesoderm zu spezifizieren. Hier reguliert Rab7 die korrekte Signalgebung auf Ebene oder unterhalb von Ras beziehungsweise oberhalb von Erk/Mapk1.
Im letzten Kapitel werden die weiteren regulativen Eigenschaften später endosomaler Plattformen in Bezug auf die Funktion von Cd63, eruiert. Das Tetraspanin Cd63, welches ein Transmembranprotein darstellt, ist mit späten endolysosomalen Kompartimenten assoziiert und weist in Xenopus laevis ein ähnliches Expressionsmuster wie die kleine GTPase Rab7 auf. Im Gegensatz zu Rab7, scheint die Funktion von Cd63 während der Gastrulation entbehrlich zu sein. Allerdings lassen die in diesem Kapitel aufgeführten Studien eine entscheidende Funktion des Tetraspanins Cd63 während der axialen Elongation und der korrekten Augenentwicklung vermuten. Daher legen die Untersuchungen hinsichtlich Cd63 eine Beteiligung an der regulativen Funktion von späten Endosomen als Signalplattformen in der embryonalen Entwicklung dar, welche über die Mesodermspezifizierung und Gastrulation hinausgehen.
Insgesamt bieten die gesammelten Daten dieser Studie weitere Erkenntnisse über die entscheidende Kapazität Rab7-positiver endosomaler Plattformen in der intrazellulären Signaltransduktion verschiedener Signalwege während der frühen embryonalen Entwicklung.
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Faculty
Faculty of Natural Sciences
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Institute of Biology
Examination date
2022-11-14
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ISBN
Language
English
Publisher
Publisher place
Classification (DDC)
570 Biology
Collections
Original object
Standardized keywords (GND)
Sustainable Development Goals
BibTeX
@phdthesis{Kreis2022,
url = {https://hohpublica.uni-hohenheim.de/handle/123456789/6816},
author = {Kreis, Jennifer},
title = {Intracellular regulation of Wnt and FGF signal transduction by the late endosomal compartment in Xenopus laevis},
year = {2022},
school = {Universität Hohenheim},
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